En el lugar llamado «tres lomas» (lugar en donde se fundó la ciudad de Villahermosa). Hernán Cortés se entrevista con los habitantes de Santa María de la Victoria quienes le informan de las condiciones precarias en que y de la hostilidad indígena. Después de escucharlos, Cortés les promete enviarles apoyos y pertrechos militares. En ese lugar Cortés manda a construir una gran cruz de madera que deja en la zona alrededor de 1525 y se asienta ahí el barrio de la Santa Cruz, sobre terrenos pantanosos y pastizales al norte del centro de la ciudad. La Iglesia de la Santa Cruz Fue construida en 1870.
Se hablaba en 1639, de un pueblo de sesenta personas, posiblemente un rancho de pescadores que radicaban en lo que fue el barrio de la Santa Cruz, una población indígena que se congregaba en tomo a una gran cruz que dejó Cortés a su paso para las Hibueras. Se menciona que ese barrio se llamó “EL jícaro” por el arroyo, pero no indica en qué año.
En 1794 se habla ya de la plazoleta de «La Santa Cruz», que luego fue el parque de «La Paz».
Los barrios más importantes del S XIX de San Juan Bautista fueron Santa Cruz al norte, Esquipulas al poniente y La Concepción o La Punta al sur.
En 1904 se le colocó un reloj en la fachada. Frente a la iglesia se construyó el parque de La Paz.
Para festejar la séptima toma de posesión del gobierno de la República del presidente Díaz, el 01 de diciembre de 1904, se inaugura el reloj de la iglesia de Santa Cruz.
En 1922 el señor Eduardo Coronel y Román solicitó a Gobernación garantías para ejercer el culto cristiano independiente del clero, porque dos curas católicos le impidieron hacerlo en Nacajuca, y sus esfuerzos para ordenarse sacerdote habían sido infructuosos ante las autoridades eclesiásticas.
En 1925, el presidente Plutarco Elías Calles buscó apoyos para hacer progresar la Iglesia Católica Apostólica Mexicana. Gobernación, recibió varios telegramas de apoyo al proyecto presidencial, entre los que destacaba precisamente uno de aquel sacerdote «hechizo», Coronel, quien se unió a la crítica presidencial contra el papado, en espera de órdenes para actuar respecto a los templos que los sacerdotes católicos habían cerrado en Tabasco.
El llamado patriarca de la nueva Iglesia, J. Joaquín Pérez Budar, ya ubicado en La Soledad, aceptó a Coronel. Las autoridades civiles entregaron a Coronel el templo de la Santa Cruz para uso de la Iglesia cismática. Después de innumerables trámites para la devolución tanto de la iglesia de la Santa Cruz como de la catedral, los templos fueron devueltos, aunque se propuso que la segunda quedara como sala de actividades culturales.


La Liga de la Resistencia acusó a Tomás Garrido de haber incendiado el templo de Santa Cruz el 22 de abril de 1928. En la carta, expedida el 28 de septiembre, aseguraban que en esa iglesia fueron resguardas las imágenes y objetos del culto extraídos de los otros dos recintos, al parecer con ayuda de unos soldados que hicieron un boquete y salvaron las imágenes del siniestro de acuerdo al Profesor Ramón Mendoza, y señala que al parecer la imagen de la virgen se la llevó un político influyente. (2)
Según su versión, este individuo» hizo un viaje subrepticio por la noche desde su domicilio en Frontera para, al frente de un grupo de forajidos, prenderle fuego al templo y regresar al puerto. Pero Garrido sostenía que el incendio había sido un ardid de sus enemigos católicos, y ordenó que toda la población de Villahermosa cooperara para la reconstrucción de la iglesia.
En la primera semana de noviembre el gobernador Cruz comunicó a Gobernación que las autoridades federales estaban investigando el incendio de la iglesia de Santa Cruz; que la liga que había hecho la denuncia podía llamarse, de acuerdo con sus integrantes, de Defensa Religiosa; que éstos mentían al afirmar que en Tabasco no existía un régimen de derecho y que, además, habían traicionado los principios de la Revolución porque se encontraban en la ciudad de México:
«[…] huyendo de la justicia en virtud de haber tomado parte activa en el fracasado movimiento delahuertista e individuos mismos que no pudiendo conseguir por medio de sus amistades bien relacionadas con el gobierno actual, el volver a este Estado a apoderarse de la Cosa Pública.»
La Iglesia de la Santa Cruz derribada durante la persecución religiosa entre 1930 y 1935, siendo reconstruida posteriormente. En el libro Religión, Política y Sociedad – El Sinarquismo y la iglesia en México de Rubén Aguilar y Guillermo Zermeño se lee:
«En 1925 existían en Villahermosa tres iglesias: la catedral de Esquipulas, la Concepción y la Santa Cruz; todas fueron destruídas. La catedral fué cerrada el 5 de mayo de 1925 por orden de la Secretaría de Hacienda; en 1931 pasó a ser la Primera Escuela Racionalista. En 1934 Garrido determinó echar abajo la catedral; empezó por bajar las campanas, con las cuales mandó hacer un busto de Obregón; la demolición fué hacia el mes de junio. La Iglesia de la Santa Cruz fué incendiada en 1928 y bombardeada el 2 de mayo de 1931; finalmente fué derribada hasta sus cimientos (…) En todo el estado sólo quedaron ocho iglesias, despojadas y utilizadas como escuelas o bodegas.»
La Iglesia volvió a reconstruirse y recientemente fue remodelada, reconstruyendo su antigua fachada.


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