El lunes 8 de septiembre de 1623, se hundió, debido a erosión del suelo, el antiguo pueblo de Cunduacán; los habitantes que salieron ilesos emigraron llevándose la cruz de madera que existía en su iglesita.
Al llegar a un potrero situado entre los pueblos de Cimatán y Cuculteopan decidieron fundar allí, en ese mismo día su nueva población.
El nuevo Cunduacán nació ese mismo día, 8 de septiembre. Clavando la cruz que llevaba, en medio de ese llano como señal de posesión y dominio, edificaron ahí poco tiempo después su templo principal.
En la parroquia de Cunduacán, relató el Sr. don Jesús de la Puente, se conservó por mucho tiempo, el recuerdo que dejó allí el descubridor de estas tierras Juan de Grijalva, en una cruz de madera forrada de plata que figuró en el camarín de la patrona de Cunduacán, con la inscripción: «Juan de Grijalva. 1518».
Se dice que la cruz fue vendida en México a un mercader y coleccionista extranjero quien a su vez pedía por una fotografía al mismo vendedor, la cantidad de un mil pesos. La joya que fue a parar a un museo extranjero.
Debido a la gran importancia que había adquirido la Vicaría de esta población, en el año de 1806 se instaló en este lugar la sede del Comisariato de la Santa Inquisición para la Provincia de Tabasco, lo que convirtió a la villa de Natividad de Cunduacán, en el centro del poder religioso más importante de la provincia de Tabasco.
Más tarde, en 1840 se construyeron criptas hechas a base de ladrillo, en el suelo, para enterrar a personajes ilustres de la población, ya que, durante la Colonia, era una costumbre el enterrar a las personas en el atrio o dentro de las iglesias.
A lo largo del tiempo se le realizaron diversas ampliaciones al cuerpo basilicar, siendo en el año de 1860 cuando se concluyó con la última ampliación del templo, y en 1898 se le hicieron algunas modificaciones entre las que figura la colocación del reloj parroquial en un pequeño nicho, y que se ubica en la parte central de la fachada.
Durante el gobierno de Tomás Garrido Canabal, entre 1919 y 1934. La Iglesia de la Natividad de María se salvó de ser demolida, y el templo fue convertido en una escuela «racionalista».
En 1949 se le colocó piso de terrazo, y en 1970 este se cambió por uno de granito, se amplió el presbiterio y se construyeron salones y oficinas en la parte del atrio que estaba en el costado derecho de la iglesia, y durante esos trabajos, fueron encontradas muchas restos humanos que de personas pudientes que habían sido enterradas en el atrio.
Actualmente la parroquia es uno de los monumentos más antiguos y de mayor tradición en la municipalidad.
Fue en sus atrios donde se fundó un panteón, en el cual según historiadores locales, solo se sepultaba a los integrantes de las familias de la aristocracia cunduacanense, al pie de su altar principal se hayan enterrados los restos del ilustre cunduacanense, José Eduardo de Cárdenas y Romero.
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