La ocupación del territorio de lo que hoy es el municipio de Cárdenas pudiera remontarse hacia los años 800 a 400 a.C. como consecuencia de la expansión olmeca de La Venta, sitio cercano a los límites de este municipio y el de Huimanguillo, según Drulder y Contreras la cultura olmeca se expandió hacia los ranchos Tonalá y Cárdenas. Bernal Díaz del Castillo en La Verdadera Historia de la Conquista de la Nueva España, narra que el conquistador Hernán Cortés en su trágica expedición a Las Hibueras, pasó por un pueblo llamado Ayagualulco o Agualulco, identificado hoy con la villa y puerto de Sánchez Magallanes (antes Barra de Santa Ana).
Entre 1680 y 1689, debido a las incursiones de piratas ingleses al mando del Laureen Graff alias Lorencillo, los agualulcos tuvieron que abandonar la Barra de Santa Ana e internarse tierra adentro fundando aldeas y pueblo como San Felipe Río Nuevo (hoy, pueblo Gutiérrez Gómez) y Huimango; y para evitar de una vez por todas el asedio de los piratas, los pueblos de la Chontalpa resolvieron tapar el río Mezcalapa o de Dos Bocas, en el llamado paso de don Chilo Pardo, sitio ubicado en el municipio de Huimanguillo, desviándolo hacia un brazo afluente del río Grijalva. Desde entonces, a ése cauce que disminuyó drásticamente su caudal, se le llamó río Seco. (Francisco J. Santamaría; Documento Histórico de Tabasco, 1980).
El 22 de abril de 1797 por disposición del gobernador colonial Miguel de Castro y Araoz, y a iniciativa del doctor José Eduardo de Cárdenas y Romero, dio inicio la mensura de las tierras de San Antonio Río Seco y con ello, la fundación de San Antonio de Los Naranjos, en lo que hoy sería el primer cuadro de la ciudad de H. Cárdenas.
Manuel Gil y Sáenz en su Historia de Tabasco cita que el 12 de febrero de 1825 se le concedió al pueblo de San Antonio, la creación de su Ayuntamiento. El 2 de enero de 1851, se declaró villa al pueblo de San Antonio de Cárdenas, en memoria del ilustre, Dr. José Eduardo de Cárdenas y Romero, por haber sido el donante de sus terrenos Los Naranjos, como él dijo: para el ensanche y extensión del pueblo. A partir del 17 de noviembre de 1852 la Villa de Cárdenas perteneció al partido de Cunduacán.
En 1868, el Congreso del Estado emitió un decreto otorgándole el título de Heroica a la Villa de Cárdenas por su patriótico comportamiento en la defensa del Estado contra los invasores franceses y declaró Benemérito del Estado al coronel de la Guardia Nacional de Cárdenas, Andrés Sánchez Magallanes. El 16 de septiembre de 1910 se elevó a la categoría de ciudad a la villa de H. Cárdenas.
El 5 de abril de 1919, fue uno de los 17 municipios libres en que se divide el estado y el 4 de mayo de 1949, Cárdenas es ratificado municipio del estado de Tabasco.
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